新冠肺炎对男性生殖和性功能影响的研究进展

李望 谢弘

《中国男科学杂志》2022年第5期

世卫组织于2020年1月31日将新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新冠肺炎(COVID-19)确定为国际关注的突发公共卫生事件[1]。新冠肺炎临床表现除肺部症状外，还存在不同程度的肺外器官损伤[2]。自疫情爆发以来，越来越多的证据证明了COVID-19影响着男性生殖和性功能。目前，COVID-19仍在全球蔓延，因此我们必须了解SARS-CoV-2对男性健康方面的不利影响，从而采取相应的预防措施和治疗手段[3]。本文对新冠肺炎在男性生殖和性功能方面影响的可能机制、临床表现等的研究进展综述如下。

一、病毒致病性

SARS-CoV-2通过病毒自身的刺突蛋白(SpikePro-teins，简称S蛋白)与人体组织中的血管紧张素转换酶2(ACE2)结合，介导病毒进入宿主细胞[4]。在与ACE2结合之前，跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)作为S蛋白的引物，对其进行水解实现病毒-细胞融合[4,5]。也就是说，TMPRSS2启动S蛋白来增强ACE2介导病毒进入细胞的过程[6]。由此可见，ACE2和TMPRSS2在COVID-19的感染机制中发挥重要作用。因此，人体中自然表达这两种蛋白质的组织器官更易受SARS-CoV-2感染。一项研究表明ACE2在肾小管细胞，睾丸支持细胞、间质细胞和精原细胞中高表达[7]。另一项研究通过在单细胞转录组中分析ACE2在成年男性睾丸中的表达模式，发现了ACE2主要表达在人类睾丸中的精子、间质和支持细胞中。这些发现表明，SARS-CoV-2可以感染男性性腺并导致男性生殖功能障碍[8]。

二、COVID-19对男性健康影响的发病机制

(一)SARS-CoV-2直接浸润睾丸

SARS-CoV-2通过与ACE2受体结合直接感染并损伤细胞。在睾丸中，生精细胞、间质细胞和支持细胞等几种主要细胞类型均高度表达ACE2mRNA。睾丸中ACE2的高表达使睾丸成为该病毒的潜在靶点，间质细胞和支持细胞表达ACE2，使其成为SARS-CoV-2感染的潜在部位，随之影响精子的产生。间质细胞主要分泌睾酮(Testosterone，T)来促进体内精子的产生及成熟。支持细胞在睾丸中主要起营养、结构支持和维持免疫的作用。因此，SARS-CoV-2感染后精子的产生和发育可能会受到影响。一项研究表明，一位COVID-19患者中检测出其生精细胞损伤、间质细胞数量减少及中度淋巴细胞性炎症[9]。美国一项研究收集了6名死于COVID-19的男性睾丸尸检标本，通过对标本进行组织病理学检查发现，6例样本中有3例样本的精子受损。在电子显微镜下，还观察到了一名患者的生精小管中存在带刺的病毒颗粒。对该尸检患者进行组织形态学分析，发现其生精小管基底膜透明化、增厚并伴有巨噬细胞和淋巴细胞浸润。此外，对这6个标本进行免疫荧光分析，结果显示感染SARS-CoV-2的男性，睾丸内ACE2表达量越高，精子受损风险越高[10]。

(二)SARS-CoV-2引起的炎症反应

细胞因子在睾丸功能中起着至关重要的作用，主要调节正常睾丸中精子产生和类固醇含量。病毒感染后细胞因子浓度升高可影响精子的发生以及类固醇的产生[11]。SARS-CoV-2感染睾丸后产生的炎症反应导致白细胞介素IL-1β、IL-1α、IL-6和肿瘤坏死因子TNF-α上调，诱导炎症反应产生，干扰精子的发生[12]。正常睾丸中具有血-睾屏障(BTB)，它可以防止有害物质和微生物进入生精上皮，从而保证精子的正常产生。但在SARS-CoV-2感染的急性期，相关炎症可能会暂时影响血-睾屏障的完整性导致其不能阻止病毒的浸润和感染，病毒可通过存在于生精小管细胞上的ACE2侵入男性生殖道，从而可能影响精子的发生[13]。此外，存在于间质细胞上的ACE2也可能影响局部微血管流动和通透性，并产生干扰间质细胞作用的炎症反应，从而抑制睾酮的产生[14]。据了解，SARS-CoV-2感染后还可引起ACE2表达的增加，并促进典型的白细胞浸润的炎症反应，这也会影响间质和支持细胞的功能[13]以及血-睾屏障的完整性。此外，更为重要的是，这些炎症细胞及其产物可以激活自身免疫反应导致自身免疫性睾丸炎从而损害生精上皮[14]。据报道，感染SARS-CoV-2的患者会出现雄性激素分泌减少，黄体生成素(luteinizinghor-mone，LH)升高的现象。LH的升高会影响内皮细胞的通透性、微血管的血流量以及导致睾丸中液体积聚，从而促进炎症反应[15]。李洪刚等研究分析了新冠肺炎患者的睾丸和附睾组织病理变化，发现这些组织中均存在水肿、充血、红细胞渗出的现象。与正常睾丸组织相比，COVID-19患者睾丸组织间质区域中T淋巴细胞和巨噬细胞的数量增加[16]。

(三)其他可能的机制

(1)与COVID-19相关的发热引起的睾丸损伤

生殖细胞必须在低于37°C的温度下发育。持续高烧会使得睾丸温度升高，导致生殖细胞变性和破坏。之前有研究报道显示高温会导致发生减数分裂的生殖细胞凋亡[17]。发热是COVID-19患者的症状之一，因此可能会影响男性的生育能力。发热和睾丸温度升高导致精子损伤的假设已被学者们普遍接受[13]。由于精子发生可能受到病毒相关发热的影响，精子浓度和活力等精液参数在病毒感染后72-90天内可能会降低[18]。

(2)抗病毒药物对男性生殖系统的潜在影响

COVID-19的常见疗法包括使用抗病毒药物和糖皮质激素。临床中常用的抗病毒药物包括干扰素-α、利巴韦林、阿比多和磷酸氯喹。动物实验证明，利巴韦林在抗病毒的同时又会导致体内雄激素水平的降低，从而抑制精子的发生，并且有可能导致大鼠精子畸形；研究还表明，利巴韦林对精子DNA造成长达8个月的持续性损害。临床研究表明，利巴韦林和干扰素的联合治疗可以通过以精子数量减少为特征的生殖毒性从而影响男性的生育能力。此外，磷酸氯喹可影响雄性大鼠的精子发生和附睾功能，洛匹那韦/利托那韦可引起大鼠睾丸组织氧化应激损伤，从而导致精子发生异常。糖皮质激素也是治疗中的重要药物，它可扩张生精上皮的细胞间间隙，破坏血-睾屏障从而导致有害物质进入睾丸进一步抑制男性生殖功能。因此，在COV-ID-19患者接受联合抗病毒治疗的同时，应该严格监测男性患者的生殖功能[19]。

三、COVID-19对男性健康影响的临床表现

(一)睾丸炎症

由于睾丸细胞均高度表达ACE2，因此SARS-CoV-2通过与ACE2受体结合可直接感染损伤睾丸细胞，导致炎症发生。中国一项研究采集了6名死于COVID-19患者睾丸尸检标本并对其睾丸组织进行病理分析，其结果显示所有COVID-19患者的睾丸都表存在广泛的生殖细胞破坏，基底膜增厚，白细胞浸润，生精小管中精子数量极少，甚至没有精子；免疫组化分

析结果显示其睾丸的生精上皮中IgG沉淀丰富[14]。另一项研究随访了SARS-CoV-2感染后康复的34名男性患者，发现有6名患者(19%)出现阴囊不适，提示存在病毒性睾丸炎[20]。上述研究可表明，SARS-CoV-2感染后可引起男性睾丸超微结构的病变。

(二)性激素异常

精子的产生需要黄体生成素和雄性激素的参与。男性睾丸间质细胞主要分泌睾酮来维持生精过程，LH可作用于间质细胞刺激睾酮的释放；睾丸支持细胞分泌的雄激素结合蛋白(androgen-bindingprotein,ABP)也参与生精，此过程可由卵泡刺激素(folliclestimulat-inghormone,FSH)来调节。

凡是对睾丸间质细胞或支持细胞有损伤的都有可能导致生精失败，从而导致男性不育[21]。T的基础水平在人群中差异很大；因此，血清T/LH比值可作为评价男性性腺功能的指标，并间接显示睾丸的健康状况[15]。一项研究比较了119名SARS-CoV-2感染的育龄男性和273名年龄匹配的健康男性之间的性相关激素水平，结果显示，虽然COVID-19患者组血清T水平无统计学变化，但与对照组相比，血清LH水平较高，因此COV-ID-19患者组血清T：LH比值较低[22]。这项研究提供了关于SARS-CoV-2对男性性激素存在不利影响的证据，提醒人们需要更多地关注SARS-CoV-2感染后康复的患者，尤其是加强对育龄男性的性腺功能的评估[21]。

(三)阴茎勃起功能障碍

器质性阴茎勃起功能障碍(ErectileDysfunction，ED)的发病机制与内皮功能障碍有关。内皮细胞可以通过多种机制受到损伤，其中大多数会导致组织的氧化应激。内皮细胞损伤时，其产生NO的减少导致平滑肌细胞的松弛减少，血液供应减少从而导致ED[23]。

由于ACE2和TMPRSS2在内皮细胞中普遍存在，因此在SARS-CoV-2感染时会导致内皮细胞的损伤。一研究小组收集了2名COVID-19患者的海绵体组织，在活检样本中均发现了SARS-CoV-2RNA，并且通过免疫化学方法检测出海绵体中内皮细胞中NO合酶的表达减少，这项研究结果表明发生内皮细胞功能障碍的COVID-19患者可能会影响阴茎的血管床，从而引起ED[24]。虽然这项研究的样本量小，但是我们也应高度重视COVID-19的严重程度是否是导致ED的危险因素[25]。

(四)SARS-CoV-2对精液的影响

关于COVID-19患者的精液样本中是否存在SARS-CoV-2仍然存在争议。在新冠疫情早期，国内一项研究收集了38名COVID-19患者的精液。这38名患者中有23名已达到临床康复阶段，其余15名患者处于感染的急性阶段。通过对精液进行检测发现6名患者精液中SARS-CoV-2结果呈阳性，其中包括4名康复期患者以及2名急性期患者[26]。然而，目前文献中的大多数报告都表明，在男性COVID-19患者的精液样本中无法检测出SARS-CoV-2[27]。国外一研究从43名SARS-CoV-2感染康复期患者中收集了多种类型的体液样本，包括唾液，射精前尿液，精液和射精后尿液等。研究结果显示在43名患者中，有三名患者的样本中检测出SARS-CoV-2呈阳性，但在重新采样后被诊断为阴性。由于精液和尿液样本的收集不是完全无菌的，因此它们可能在样本收集过程中受到污染[28]。尽管不能确定COVID-19患者精液中是否一定存在病毒，但有研究报告显示在SARS-CoV-2感染后，患者的精液参数明显降低[29]。在一项前瞻性队列研究中，研究人员连续观察了84名COVID-19男性患者和105名健康男士对照，观察结果显示COVID-19患者在精液样本中表现出更高的ACE2酶活性和炎症因子水平。此外，与健康对照组相比，COVID-19患者组观察到精液量、精子的形态以运动状态、精子浓度都呈现显著降低的趋势[30]。

四、讨论和展望

随着我们对COVID-19的了解越来越深入，其对男性生殖系统的潜在影响已逐渐引起公众的关注。本文将SARS-CoV-2对男性生殖系统影响的可能机制、临床表现及可参考的治疗做了简要汇总，但鉴于SARS-CoV-2是新发现的新型病毒，它对人类机体的影响仍有很多未知。

幸运的是，目前对病毒的了解以及防治方面已经有了很大的进展。SARS-CoV-2感染引起的睾丸损伤以及睾丸中的氧化应激损伤都是存在有力的证据。据一项研究所示高剂量的抗氧化剂，如维生素C，已被证明是COVID-19患者的有效治疗方法，可缓解全身炎症和氧化应激反应[31]。此外，由于抗病毒药物会对男性生殖系统带来潜在的不良影响，应根据不同的药物采取不同的防治手段。如利巴韦林对精子DNA持续长时间的损害，建议在抗病毒治疗后至少8个月内严格避孕[19]。此外，糖皮质激素在抑制全身炎症反应的同时也会对男性生殖系统造成损伤，但研究表示短时间内低剂量使用该激素对生殖系统几乎没有影响[19]。

目前新冠疫情还在各个国家蔓延，病毒也在时刻变异着，从原来的“新冠”到现在的“奥密克戎”，都是传染性极强的。在未来，我们应继续进行更多的相关研究，进一步的了解SARS-CoV-2对男性生殖健康方面的影响，从而可以尽早的干预和治疗。