生育率低迷是困扰许多国家的难题，既关乎政策，又关乎生育能力和生育意愿。
今天我们就来聊聊炎症性关节炎（如类风湿关节炎和强直性脊柱炎）与男性生育能力和生育意愿的关联。
近日，荷兰伊拉斯姆斯医学中心Luis Fernando Perez-Garcia领衔的研究团队在著名专科期刊《风湿病年鉴》（Ann Rheum Dis）上刊文指出，男性育龄高峰（31-40岁）前/期间确诊炎症性关节炎与较低的生育率、较高的非自愿无子率和生育问题有关[1]。
具体来说，31岁前和31-40岁确诊者的平均子女数分别为1.32和1.56，显著低于40岁后确诊者（1.88）。而且，他们非自愿不生育的比例（12.03%和10.34%）和因生育问题接受医学评估的比例（20.61%和20.69%）远高于40岁后确诊者（3.98%，11.36%）。
论文主页截图
前两组患者中约1/3的人表示，炎症性关节炎和/或相关药物是他们少生孩子的主要原因。与之相关的生理因素（生育能力）和/或心理因素（担心把病遗传给孩子，怕药物对孩子有害）可能会让一些家庭不得不放弃原本的生育计划。
真的是家家有本难念的经……
不过大家也不要太过悲观，发现问题不正是解决问题的开始吗？
在找到好的解决办法之前，咱们先来看看研究人员是怎么发现炎症性关节炎与男性生育能力有关的。
在2019年9月至2021年1月间，Perez-Garcia团队在荷兰的8家医院开展了这项名为iFAME-Fertility的横断面研究，向1841名≥40岁、已经完成生育计划，不打算再生孩子的男性炎症性关节炎患者发出了研究邀请，共有628名（34.1%）患者同意参加研究。
为保护患者隐私，研究人员将电子问卷的链接附在《知情同意书》上，由其自行填写。
问卷包含以下内容：
一般人口学信息（年龄，出生地，受教育程度等）；
病史（炎症性关节炎类型——类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎等，确诊年龄，合并症——糖尿病、溃疡性结肠炎、心血管病等，患病后是否、从哪里得到过生育方面的指导）；
生育计划（期望孩子数、现有孩子数、对现状是否满意等）；
生育结果（患者及伴侣的生育问题咨询经历和结果，孕史）。
研究人员按照患者的确诊年龄将其分为3组——育龄高峰前（≤30岁，137人）、育龄高峰（31-40岁，149人）、育龄高峰后（≥41岁，342人），通过比较各组男性的期望子女数、实际子女数（生育率）、伴侣怀孕次数、无子率、生育问题咨询率和备孕时长来评估炎症性关节炎与生育能力和生育意愿之间的关系。
研究结果显示，上述三组人群的期望子女数相差不大（1.75，1.86，2.03），但31岁前和31-40岁确诊者的实际子女数（1.32，1.56）显著低于40岁后确诊者的实际子女数（1.88），也低于荷兰所有同龄男性的平均生育水平（1.79）。
在调整了伴侣不孕等因素的潜在影响后组间差异仍然显著。这提示我们，育龄高峰前/期间确诊炎症性关节炎的男性之所以生育率偏低，主要是因为生育潜力下降而非生育意愿减弱。
两相对比后，三组期望子女数与实际子女数之差依次减小，分别为0.41，0.29和0.14。
各组期望子女数与实际子女数之差
与此呼应的是，三组男性中各有16.67%，9.66%和5.50%的人对他们的实际子女数感到不满意。前两组中约1/3的患者表示，炎症性关节炎和/或相关药物是他们少生孩子的主要原因。
此外，研究人员还利用下述4个问题定量描述了炎症性关节炎和/或相关药物对生育意愿的影响程度（0表示“完全不同意”，10表示“完全同意”）：
我担心孩子和我得一样的病；
我担心治疗炎症性关节炎的药物对孩子有害；
我的病太过活跃，没法停药或减药；
炎症性关节炎让我不那么想生孩子。
结果不出所料，与40岁后确诊者相比，31岁前和31-40岁确诊者的生育意愿更易被炎症性关节炎和/或相关药物影响。
炎症性关节炎和/或相关药物对生育意愿的影响
按实际有无子女、自愿还是非自愿不生育分层后，结果也大同小异。
为了更加全面地评估炎症性关节炎对男性生育能力的影响，除了以上这些只考虑活产子女的结局评价指标，研究人员还比较了三组伴侣的怀孕次数（只要孕检阳性就算）。结果发现，31岁前确诊者的伴侣怀孕次数为1.45，亦低于31-40岁确诊者（1.73）和40岁后确诊者（1.98）。
比完各组生育的情况，自然也要比一下不生育的情况。
与荷兰一般男性的无子率（20%-25%）一致，该研究约有22.27%的男性没有子女，其中69.23%的人出于自愿。31岁前和31-40岁确诊者的无子率分别为33.83%和26.90%，显著高于40岁后确诊者（17.25%）。三组人群的自愿无子率（24.79%，18.32%，14.64%）和非自愿无子率（12.03%，10.34%，3.98%）也符合同样的规律。在143名没有子女的男性中，三组各有35.56%，38.46%和22.03%的人原本是想生孩子的。
此外，研究还发现，31岁前和31-40岁确诊者接受生育能力评估的比例（20.61%和20.69%）比40岁后确诊者（11.36%）高近1倍。他们之中患精子质量异常的比例（6.77%和8.22%）显著高于一般水平（2%）。
各组生育能力评估结果
三组备孕时长（5.69个月，6.74个月，4.77个月）没有显著差别。
综上，男性育龄高峰（31-40岁）前/期间确诊炎症性关节炎与生育能力受损、生育意愿下降有关。
至于关联背后的机制，研究人员提出了几点猜想：
（1） 炎症性关节炎与免疫反应过度有关，正常情况下免疫系统只需对抗“外敌”（细菌、病毒等），但炎症性关节炎患者的免疫系统有时可能会敌我不分，一块儿收拾，误伤生殖系统[2, 3]；
（2） 治疗炎症性关节炎的免疫抑制药物有一定的副作用，比如性腺功能减退和精子质量下降[4, 5]；
（3） 炎症性关节炎患者患抑郁症、焦虑症的比例相对较高，加上担心遗传或药物损害孩子健康，可能就会选择不生[6]。
这是第一个系统探究炎症性关节炎与男性生育能力、生育意愿关联的研究，结局评价指标很多，但也不免存在一些局限，比如问卷应答率低；患病、吃药的人可能更关注自己的生育能力，更愿意参加相关研究；研究对象育龄高峰期治疗炎症性关节炎的手段和策略可能与现在的不太一样。
参考文献
[1] Perez-Garcia LF, R?der E, Goekoop RJ, et al. Impaired fertility in men diagnosed with inflammatory arthritis: results of a large multicentre study (iFAME-Fertility) [published online ahead of print, 2021 Aug 9]. Ann Rheum Dis. 2021;annrheumdis-2021-220709. doi:10.1136/annrheumdis-2021-220709
[2] Fijak M, Pilatz A, Hedger MP, et al. Infectious, inflammatory and 'autoimmune' male factor infertility: how do rodent models inform clinical practice?. Hum Reprod Update. 2018;24(4):416-441. doi:10.1093/humupd/dmy009
[3] Agarwal A, Rana M, Qiu E, AlBunni H, Bui AD, Henkel R. Role of oxidative stress, infection and inflammation in male infertility. Andrologia. 2018;50(11):e13126. doi:10.1111/and.13126
[4] Sasaki JC, Chapin RE, Hall DG, et al. Incidence and nature of testicular toxicity findings in pharmaceutical development. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2011;92(6):511-525. doi:10.1002/bdrb.20338
[5] Pompe SV, Strobach D, Stief CG, Becker AJ, Trottmann M. Drug use among men with unfulfilled wish to father children: a retrospective analysis and discussion of specific drug classes. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016;25(6):668-677. doi:10.1002/pds.3986
[6] Hill J, Bird H, Thorpe R. Effects of rheumatoid arthritis on sexual activity and relationships. Rheumatology (Oxford). 2003;42(2):280-286. doi:10.1093/rheumatology/keg079
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