《自然》重磅：发现与女性生育年龄延长相关的新基因！180个机构筛选了1300万个基因突变，找到了290个与生育年限相关的遗传变异

在过去的150年，人类的预期寿命大幅度延长，从45岁爆炸式增长到了85岁[1]。

相对的女性的生育年限稳定极了，女性自然绝经年龄（ANM）约为50-52岁[2]，在绝经前十年左右，女性自然生育能力基本消失[3]。

但是现在社会，晚婚晚育的趋势越加明显，那些在较大年纪才开始考虑生育的女性，或许不得不借助辅助生殖技术才能拥有宝宝。（当然我们也知道辅助生殖技术成功率还不尽如人意

或许我们能有什么办法延长女性的生育年龄？

今日，《自然》杂志发表了一项重磅研究[4]。这项研究由来自全球180多个机构的学者合作完成，他们分析了超过20万名女性的1300余万个基因变异，最终找到了290个与生育年限相关的遗传变异，将既往认知拓宽了5倍。

综合分析这些基因变异能有效预测女性绝经年龄，并且可以了解绝经时间早或晚对女性健康的影响。

研究者还在小鼠中验证了其中两个基因，发现每个基因变异都能够使小鼠的生育年限延长25%。

卵巢细胞

我们知道，女性一生中能够拥有的卵子数量，在出生之前就已经决定好了。这些卵母细胞随着机体的成长逐渐成熟、排放。当卵子接近消耗殆尽，绝经期就会到来，而远在这之前，自然生育能力已经开始降低了。

绝经一般发生在47-52岁[5]，但大约有4%的女性在45岁之前绝经，原发性卵巢功能不全（POI）更是有可能导致40岁之前绝经[6]。为什么会有这么大的差异呢？

今天要介绍的这项重磅研究，就试图从遗传的角度，寻找答案。

研究者们的第一组分析包括了201323名欧洲女性的数据，其中一半来自英国生物银行。全基因组阵列数据中次要等位基因频率（MAF）≥0.1%的基因变异约有1310万个。

从这么海量的数据中，研究者筛选得到了290个统计上与自然绝经年龄独立相关的基因变异，包括6个此前从未报告的来自X染色体的信号。

此前已知的与生育年限相关的基因只有56个[7]，因此这是一次对既有认知的5倍拓宽。

筛选到的相关基因，蓝色为此前从未发现的

这些基因们的作用差异很大，单个变异对绝经年龄的影响从3.5周到74周不等。

研究者还在另外两组独立队列中进行了验证，一组来自294828名女性，一组来自78317名东亚女性，分析结果基本一致.

不过当然了，在欧洲血统和亚洲血统之间，的确也存在基因效应大小和等位基因频率的异质性差异。比如说在ENTPD1这个基因座上，rs1889921的效应东亚队列是欧洲队列的三倍，而rs7087644东亚队列只有欧洲队列的一半。

总的来说，遗传变异能够解释约10-12%的自然绝经年龄的个体差异。

研究者建立了一个多基因评分（PGS）系统，并在英国生物银行数据中做了测试。多基因评分预测参与者的早期绝经年龄，对提前绝经和原发性卵巢功能不全（POI）的曲线下面积分别为0.65和0.64，倒说不上很高。

不过相对的，最可靠的流行病学相关危险因素，吸烟状态用于预测的曲线下面积仅有0.58，多基因评分显著占优。

值得关注的是，多基因评分分数前1%的女性，也就是那些预测绝经年龄较早的女性，她们POI的风险是评分中位女性的4.71倍，与最主要的POI单基因变异FMR1突变携带者相当[2]，但后者在人群中的比例只有约1:250。

多基因评分与自然绝经年龄

那么对绝经年龄影响最显著的基因是什么呢？

分析结果显示，最显著的是BRCA2和CHEK2变异，携带两者的女性自然绝经年龄分别提前了1.54年和推迟了3.49年；其次是BRCA1变异，携带者自然绝经年龄提前了2.63年。

大家都颇为熟悉的BRCA不提，CHEK2是一种细胞周期检查点基因，对DNA修复功能有重要作用。这下有个明确的指向了——DNA损伤反应（DDR）。

其实此前DNA损伤反应与绝经之间的关系就有一些研究了。由于年龄的增长，DNA修复机制受损，DNA损伤逐渐积累，卵母细胞会因DNA损伤被清除，吸烟、喝酒等与绝经有关的外部因素也与引发DNA损伤存在关系。

因此，研究者在小鼠中测试了CHEK1和CHEK2两种与DNA损伤反应有关的基因。前者参与DNA损伤修复，后者则在清除DNA损伤细胞中发挥作用[8]。

敲除CHEK2基因，小鼠卵巢衰老减缓了。正常小鼠在13.5月龄生殖功能已经开始衰弱，但敲除小鼠的生殖功能持续时间更长，对促性腺激素的反应也更强。

过表达CHEK1基因，小鼠卵巢中的卵母细胞数量显著增加，生成的卵子功能也很正常，可以受精并发育成有正常生殖能力的后代。

简单来说，CHEK1和CHEK2两个基因，任一改变都能够延长小鼠生殖寿命约25%[9]。不过这也要考虑到小鼠的生殖生理与人类差别还是挺大的，至少小鼠就不会绝经。

CHEK1和CHEK2与生殖年限有关

最后，研究者还分析了绝经早晚与疾病之间的关系。

与之前的研究一致[10,11]，自然绝经年龄每延迟1年，都会增加激素依赖性癌症的风险，例如子宫内膜癌风险升高5%，雌激素受体阳性乳腺癌风险升高3.8%，与流行病学数据一致。

而遗传介导的自然绝经年龄延迟对骨骼健康相对有益，也能够降低2型糖尿病的风险。在心血管疾病、阿尔茨海默病、血脂、体重或寿命等方面，则没有影响。

论文作者在报道中表示，这项研究成果有助于发现更多与绝经相关的遗传原因，或许可以帮助那些想要生育的女性规划比较合适的生育时间。

参考资料：

[1] Christensen, K., Doblhammer, G., Rau, R. & Vaupel, J. W. Ageing populations: the challenges ahead. Lancet 374, 1196–1208 (2009).

[2] InterLACE Study Team. Variations in reproductive events across life: a pooled analysis of data from 505 147 women across 10 countries. Hum. Reprod. 34, 881–893 (2019).

[3] Murray, A. et al. Population-based estimates of the prevalsence of FMR1 expansion mutations in women with early menopause and primary ovarian insufficiency. Genet. Med. 16, 19–24 (2014).

[4] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03779-7

[5] Schoenaker, D. A. M., Jackson, C. A., Rowlands, J. V. & Mishra, G. D. Int. J. Epidemiol. 43, 1542–1562 (2014).

[6] Golezar, S., Ramezani Tehrani, F., Khazaei, S., Ebadi, A. & Keshavarz, Z. Climacteric 22, 403–411 (2019).

[7] Day, F. R. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat. Genet. 47, 1294–1303 (2015).

[8] Bolcun-Filas, E., Rinaldi, V. D., White, M. E. & Schimenti, J. C. Science 343, 533–536 (2014).

[9] https://www.exeter.ac.uk/news/homepage/title_870643_en.html

[10] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant metaanalysis of the worldwide epidemiological evidence. Lancet 394, 1159–1168 (2019).

[11] Day, F. R. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat. Genet. 47, 1294–1303 (2015).