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科学家发现男性生育能力相关基因,基因突变将致“无精子症

发布日期:2017-08-13    作者:威尼斯wns.8885556制药    

Piwi家族的蛋白在整个生物进化历史上都很保守,线虫、果蝇、鱼类、小鼠、人体内都有这种蛋白。但这种蛋白只在这些生物的生殖细胞中存在。


从1998年到2008年,科学家们对线虫、果蝇、鱼类、小鼠的研究都表明,Piwi家族的蛋白对生殖细胞的成熟至关重要。

但在人体内呢,在精子成熟的过程中,Piwi家族的蛋白发挥了什么作用?
人类的一种Piwi基因被称为Hiwi基因,该基因编码产生HIWI蛋白。
刘默芳、施惠娟带领的研究人员对413位原发性“无精子症”、弱精症患者进行了基因检测,他们在三位患者的Hiwi基因中,发现了三种基因突变型,对应在HIWI蛋白中分别为:R218A/L221A(患者1),L221G/N225H(患者2),L221R(患者3)。
研究人员发现,如果在小鼠基因组“敲入”这些突变基因,雄性小鼠会出现不育,其精子形态异常,头部结构疏松,无活力,与人类患者的疾病表型完全一致。这意味着,Piwi(Hiwi)基因的这些突变,可直接导致男性/雄性不育。
“置换”后,精子才活力四射
Piwi(Hiwi)基因突变,为什么会导致精子形态畸形、活力不佳,以及雄性不育?
事情得从一个多世纪以前说起。
一个多世纪以前,科学家就在动物精子中发现一个奇怪的现象:动物体内数量占据绝对优势是体细胞,在其细胞核里,基因组DNA经常被缠绕成“棒槌”一样的线轴,“线轴”的核心是组蛋白——八个组蛋白的聚集体。但在成熟精子细胞中,却是另外一种情形。成熟精子细胞核中的组蛋白被鱼精蛋白替换。
这种“置换”的目的似乎是为了让精子的“脑袋”更尖。更致密的“线轴”是为了保证遗传的稳定性。而且只有这一“置换”顺利完成,精子才会变得活力四射。否则,精子就“身材走样儿”,游动能力低下,甚至没有活力。
这一“置换”过程是如何发生的,哪些基因、蛋白或其他细胞内物质参与其中?人们知之甚少。
直到2010年,科学家发现,只有当“线轴”中的H2A和H2B组蛋白发生了泛素化,“置换”才会发生。名为RNF8的“组蛋白泛素连接酶”调控了这一过程,因为H2A和H2B的泛素化标签,是它添加上去的。
泛素是细胞中分子量很小的一种蛋白。它如一个倒计时牌,一旦一连串的泛素被“挂到”某蛋白上,如组蛋白上,就表明该组蛋白即将“寿终正寝”,被清运到“垃圾场”降解。
但谁调控了RNF8,谁触发了“置换”过程?
人们对此一无所知。
转机大约在三年前出现。2013年,刘默芳带领的团队对PIWI家族的蛋白研究,有了新的发现。
自毁结构域D-box失效
作为一种生物大分子,PIWI家族的蛋白的结构,被研究者分为包括“氨基端”等在内的四个结构域(domain)。一直以来,唯有其“氨基端”的功能重要性不详。
刘默芳团队率先发现,该家族蛋白的氨基端存在D-box结构域(自毁结构域,destruction box)。从其名字,人们或许会想到“原地旋转,自行爆炸”的动漫场景。而相关研究证实,D-box结构域的确与PIWI家族的蛋白,如HIWI蛋白、MIWI蛋白等的正常清除有关。


精子的产生和成熟过程。

上文三名患有“无精子症”的患者体内关于Hiwi基因的突变,均对应发生在HIWI蛋白的D-box结构域。这一功能结构域的异常,导致HIWI蛋白在精子变形后期、将要成熟的阶段,不能被正常清除。
D-box结构域的异常,对RNF8产生了哪些影响?
研究人员在小鼠中进行了进一步的研究。在小鼠中,与HIWI对应的PIWI蛋白,被称为“MIWI蛋白”。
刘默芳团队的苟兰涛、戴鹏等人研究发现,MIWI蛋白可以与RNF8蛋白结合,导致RNF8在细胞质中滞留。
正常情况下,在精子变形后期、精子将要成熟的阶段,MIWI蛋白会被清除,RNF8得以入核,并发挥其泛素连接酶的功能,使精子细胞核中DNA“线轴”核心的组蛋白被泛素化。
但是,当研究人员在小鼠中引入前述Piwi基因突变时,这些突变基因编码产生了D-box结构域异常的MIWI蛋白。该蛋白不能在精子成熟阶段被正常清除,导致RNF8在细胞质中持续滞留,进而导致精子细胞核中的组蛋白缺少泛素化修饰。这种泛素化标签的缺乏,使得精子DNA“线轴”换装失败——其组蛋白没有被鱼精蛋白置换。
这种巨变,让正在走向成熟的精子细胞永远停留在了“青春期”——形态畸形,缺乏尖尖的脑袋,活力也不佳。最终的结果是,这些患者的精液中没有成熟的、有功能的、合格的精子,导致“无精子症”和男性不育。
研究人员发现,当他们用RNF8-N肽段大量消耗精子细胞中非正常的MIWI蛋白,阻止该蛋白对RNF8的拦截时,精子细胞将被拯救,成功度过“青春期”,成熟并变得活力十足。
当然,研究人员强调,该干预措施是否能成为一种通用的治疗手段,还有待现实的考量。

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