现代社会生活越来越富裕，得上2型糖尿病的人也越来越多了。2型糖尿病本身就是个足够的麻烦，而它的发展还与癌症风险增加有关。荟萃分析显示，患有2型糖尿病的女性，患上乳腺癌的风险增加了20%[1]。
这可能是因为糖尿病中的胰岛素抵抗和高胰岛素血症激活了乳腺上皮组织中的胰岛素及胰岛素样生长因子受体，改变了性激素的水平。
考虑到这些机制的存在，治疗2型糖尿病的药物很可能会改变乳腺癌的风险。
提到2型糖尿病药物，就没法错过“神药”二甲双胍。二甲双胍由于效果好又便宜大碗，诞生几十年至今仍是2型糖尿病的一线治疗药物。
二甲双胍可以提高胰岛素敏感性和减少循环内的胰岛素及类胰岛素生长因子，这很有可能有助于降低乳腺癌风险。此外，二甲双胍还作用于AMPK和mTOR通路，这也有助于抑制乳腺癌的生长。
不过二甲双胍和乳腺癌之间的流行病学证据还不充分，比如说既往研究中往往只包括了患有糖尿病的患者，也没有考虑到病史和用药时间的影响。
近期，《肿瘤学年鉴》上发表了一项大规模前瞻性研究，揭示了使用二甲双胍对乳腺癌风险的影响[2]。分析结果发现，二甲双胍与乳腺癌的关系实在有些复杂，与乳腺癌的亚型关系很大，二甲双胍的使用与ER阳性乳腺癌风险降低有关，但三阴性乳腺癌的风险反而有了大幅度升高。
这项研究的数据来自于Sister队列研究，被纳入该队列的女性参与者在基线时没有乳腺癌，但她们都有患有乳腺癌的姐妹。最终纳入分析的参与者有44541名，中位随访时间8.6年，其中7.2%在基线时患有2型糖尿病，5.3%在随后诊断为2型糖尿病。患病者61%曾受二甲双胍治疗。
相对未患2型糖尿病的参与者，患病参与者年龄更大、BMI更高、体育锻炼更少、饮食质量更差。她们来自少数族裔的可能性也更高，受教育程度更低，收入更低，初潮年龄更早，母乳喂养时间更短。
参与者特征（局部）
研究者首先分析了2型糖尿病和乳腺癌之间的关系。2型糖尿病与乳腺癌总体的发生风险之间并没有关联（HR 0.99），但是与三阴性乳腺癌（TNBC）风险增加有关（HR 1.40）。在2型糖尿病病龄超过15年的参与者中，2型糖尿病与ER阳性乳腺癌风险更低有关（HR 0.61）。
2型糖尿病与乳腺癌之间的相关性
再看二甲双胍。对于没有2型糖尿病的患者，2型糖尿病患者使用二甲双胍与乳腺癌总体风险无关（HR 0.98）。但具体到亚型可以发现，二甲双胍与ER阳性乳腺癌风险呈负相关（HR 0.86），尤其是在使用二甲双胍超过10年的参与者，HR达到了0.62（p=0.09）。
相对的，二甲双胍使用与ER阴性乳腺癌（HR 1.25）和三阴性乳腺癌（HR 1.74）风险升高有关。
将疾病持续时间和用药时间作为调整因素之后，关联趋势没有明显改变。
使用二甲双胍与不同乳腺癌亚型风险的相关性
为什么二甲双胍的影响会有这么大的差异呢？研究者猜测，这可能是因为ER阳性乳腺癌和ER阴性乳腺癌的机制有差异，也可能是由于二甲双胍会影响发展中的肿瘤分子进化，比如说阻止ER表达[3]。
目前我们还知道如何解释二甲双胍与ER阴性乳腺癌及三阴性乳腺癌风险增加之间的关系，毕竟此前的生物学证据都支持二甲双胍对二者的抑制作用[4,5]。研究者认为这有可能是因为二甲双胍的益处更主要体现在ER阳性乳腺癌。
参考资料：
[1] Boyle P, Boniol M, Koechlin A, et al. Diabetes and breast cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer. 2012;107:1608-1617.
[2]https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(20)43214-4/fulltext
[3] Kim J, Lee J, Jang SY, Kim C, Choi Y, Kim A. Anticancer effect of metformin on estrogen receptor-positive and tamoxifen-resistant breast cancer cell lines. Oncol Rep. 2016;35:2553-2560.
[4] Liu B, Fan Z, Edgerton SM, et al. Metformin induces unique biological and molecular responses in triple negative breast cancer cells. Cell Cycle. 2009;8:2031-2040.
[5] Hadad SM, Hardie DG, Appleyard V, Thompson AM. Effects of metformin on breast cancer cell proliferation, the AMPK pathway and the cell cycle. Clin Transl Oncol. 2014;16:746-752.
