今日《自然·代谢》杂志发表了一篇来自德国科研团队的论文，研究者们发现，机体对二甲双胍的反应竟然“因年龄而异”，与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反，在年老的线虫中，二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍，导致寿命缩短[1]！相关的反应在人类细胞中也有观察到。
气抖冷，二甲双胍也搞年龄歧视！？
二甲双胍的抗衰老作用已经是旧闻了。二甲双胍本身是一种用于治疗糖尿病的基础药物，在一系列的动物实验中，二甲双胍表现出了显著的延寿功能[2,3]。而且二甲双胍在临床上应用广泛，大量使用二甲双胍的糖尿病人也为我们提供了数据，他们相比同龄的健康人，寿命更长[4]。
基于这些数据，二甲双胍成为超有潜力的抗衰老选手，不光咱们读者想闲着没事磕两粒，科学家们也纷纷觉得，二甲双胍抗衰老应该可行。
不过值得注意的是，诸多有关二甲双胍抗衰老有效的动物研究，使用的动物其实都还算“年轻力壮”，少数在老年动物中进行的研究则给出了不同的结论——要么是没有观察到二甲双胍的延寿效果[5,6]，要么因为“剂量过大”而出现了生物毒性[7,8]。
列一个真实的数据：被认为对年轻线虫延寿效果最佳剂量的50mM，对中年线虫却表现出了一定的生物毒性[7]。
显然，在年龄面前，二甲双胍也并不公平。
研究者们决定彻底调查一下这个问题。
在本研究中，研究者们选定了四个年龄段的线虫，年轻的（AD1），繁殖衰退期的（AD4），中年的（AD8），老年的（AD10），理解为越来越衰老就对了。相对的，二甲双胍浓度则确定了三个值，延寿效果最佳的50mM，中间值25mM以及实验中表现出延寿效果所需的最低剂量10mM[7]。
接下来是残酷的真相。
AD1和AD4组，所有测试剂量的二甲双胍都能延长寿命；AD8组，50mM和25nM降低了中位年龄、但提升了最大寿命，10mM可以延寿、没有有害影响；令人惊讶的是，对AD10来说，所有测试剂量的二甲双胍都堪比毒药，大量线虫在给药24小时之内告别了人间。
也就是说，老了再用二甲双胍，不仅无益，说不定还有害处！
研究者们从二甲双胍的作用机制出发，分别怀疑了微生物和AMPK两条可能有关的通路，不过它们都不是关键。二甲双胍还有一个很重要的作用就是抑制线粒体电子传递链（ETC）复合物Ⅰ，这能够影响线粒体膜电位和ATP的产生[9]。而衰老的最显著特征之一，就是受损/功能失调线粒体的积累，这会增强复合物Ⅰ抑制剂对细胞存活的负面影响[10]。
这条路，bingo！
当研究者尝试给先天线粒体功能存在缺陷的线虫吃二甲双胍，它们果然早早地就中了“二甲双胍的毒”，利用药物抑制线粒体功能，也能够得到类似的实验结果。
为了进一步确定这种年龄效应在人类中是否存在，研究者们对人类皮肤成纤维细胞进行了研究，多次传代的细胞能够比较好地模拟出衰老的特征[11]，包括线粒体的减少。
研究结果显示，高剂量的二甲双胍对年轻细胞和年老细胞都有一定毒性，但年老细胞表现出的生存更差，对低剂量也更不耐受。对耗氧率（OCR）的测量也发现，二甲双胍对线粒体呼吸有显著影响，年老细胞受到的抑制更强。
研究者还发现，在年轻细胞中，二甲双胍处理后细胞外酸化速率（ECAR）明显增加，这是由于线粒体功能不全导致糖酵解增加了，而这样的变化在老年细胞中明显不见了。同样的现象在线虫中也存在。
有氧呼吸被抑制，糖酵解也填不上空，ATP生产肯定要受影响。研究者对线虫体内的ATP水平进行了测量，发现二甲双胍对年轻线虫ATP没有负面影响，但老年线虫体内的ATP水平则下降了76%之多。
这意味着，二甲双胍+衰老，对于生产生命的动力源ATP来说，可能是一场毁灭性打击。
那么想要对抗二甲双胍的“年龄歧视”，就要解决ATP的问题。
此前研究已经发现，在线粒体功能障碍或碳缺乏的情况下，TOR抑制剂雷帕霉素能够稳定ATP水平[12]，也有研究显示，雷帕霉素和二甲双胍联合应用能够进一步提高延寿效果[13]。果然实验中增加雷帕霉素以后，二甲双胍的“毒性”就大大减轻了。
当然了，这还只是比较初步的研究结果，既不能说明老年人吃二甲双胍会中毒，也不能说明雷帕霉素可以解毒，具体如何面对衰老，还是等待后续研究的成果。有想法的读者一定收好想法，让药物在它的说明书范围之内发光发热吧~
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s42255-020-00307-1
[2] Onken, B. & Driscoll, M. Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLoS ONE 5, e8758 (2010).
[3] Martin-Montalvo, A. et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat. Commun. 4, 2192 (2013).
[4] Bannister, C. A. et al. Can people with type 2 diabetes live longer than those without? A comparison of mortality in people initiated with metformin or sulphonylurea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes. Metab. 16, 1165–1173 (2014).
[5] Anisimov, V. N. et al. If started early in life, metformin treatment increases life span and postpones tumors in female SHR mice. Aging 3, 148–157 (2011).
[6] Alfaras, I. et al. Health benefits of late-onset metformin treatment every other week in mice. NPJ Aging Mech. Dis. 3, 16 (2017).
[7] Cabreiro, F. et al. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell 153, 228–239 (2013).
[8] Thangthaeng, N. et al. Metformin impairs spatial memory and visual acuity in old male mice. Aging Dis. 8, 17–30 (2017).
[9] Cameron, A. R. et al. Metformin selectively targets redox control of complex I energy transduction. Redox Biol. 14, 187–197 (2018).
[10] Sun, N., Youle, R. J. & Finkel, T. The mitochondrial basis of aging. Mol. Cell 61, 654–666 (2016).
[11] Tigges, J. et al. The hallmarks of fibroblast ageing. Mech. Ageing Dev. 138, 26–44 (2014).
[12] Zheng, X. et al. Alleviation of neuronal energy deficiency by mTOR inhibition as a treatment for mitochondria-related neurodegeneration. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.13378 (2016).
[13] Strong, R. et al. Longer lifespan in male mice treated with a weakly estrogenic agonist, an antioxidant, an alpha-glucosidase inhibitor or a Nrf2-inducer. Aging Cell 15, 872–884 (2016).
