多囊卵巢综合征（PCOS）具有多种生殖症状，包括不孕及妊娠前后的不良代谢结局。众所周知，高达80%的PCOS女性存在胰岛素抵抗的现象。因此，非妊娠女性患2型糖尿病(T2DM)的风险高达4倍。尽管存在相关的代谢紊乱，但PCOS作为妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期高血压(GHTN)和子痫前期(PEC)的独立危险因素的相关性仍不明确 。迄今为止，针对该主题进行的最大的荟萃分析包括11 565名患有PCOS的女性和5896名患有PEC的患者。
尽管已观察到大量证据表明，PCOS女性的妊娠并发症发生率增加，但在了解PCOS如何影响GDM、GHTN和PEC的发展方面仍存在巨大差距。这很可能是由于PCOS复杂的多因素病因学，妊娠并发症潜在混杂因素的范围以及已开展研究的方法多样性。因此，Ginevra Mills等利用2004 - 2014年11年HCUP-NIS的数据进行了一项基于人群的回顾性研究。研究的目的是评估基本代谢临床特征的患病率以及患有和不患有PCOS女性的妊娠代谢并发症，同时通过使用医疗保健费用和利用项目全国住院患者样本(HCUP-NIS)数据库来解释潜在的混杂因素。在本研究中，所患PCOS的女性被确定为研究组(n =14 882)，其余非PCOS的女性，构成对照组(n = 9 081 906)。研究发表在近期的《Human Reproduction》杂志上。
一、10年间PCOS发病率稳步上升
2004年至2014年期间出生人数为9 096788人。在这些妊娠中，有14882名女性（即每100000人中有163.6人）被诊断为PCOS。在11年的研究期间，PCOS发病率稳步上升，从2004年的49.1/10万上升到2014年的366.04/10万。
二、PCOS女性多胎妊娠率高
研究人群基线人口统计学特征显示，患有PCOS的女性也更可能接受IVF治疗（2.4％vs. 0.1％，P <0.001），多胎妊娠（5.9％vs. 1.5％，P <0.001）发生率高，且与非PCOS组相比， PCOS组在IVF治疗中更易发生多胎妊娠（12.3％对2.3％，P <0.001）。
三、PCOS的女性患GDM的风险高2倍，GHTN风险增加50％，PEC的风险增加30％
PCOS和非PCOS女性在基线时代谢性疾病的患病率，并按单胎和多胎妊娠进行分层。研究显示在基线时，PCOS女性肥胖(22.3%vs3.5%，P< 0.001)，患有慢性高血压(8.4%vs1.8%，P< 0.001)，孕前糖尿病(4.1%vs0.9%，P< 0.001)及甲状腺疾病(12.6%vs2.4%，P < 0.001)的概率更高。
在控制混杂效应(年龄、种族、收入水平、保险类型、肥胖、IVF、既往C/S、慢性HTN、妊娠糖尿病、甲状腺疾病、吸烟和使用娱乐性毒品)后，在所有妊娠中，PCOS女性更有可能发生妊娠糖尿病(aOR 2.19, 95% CI 2.02- 2.37)、妊娠相关HTN(aOR 1.38, 95% CI 1.27-1.50, P < 0.001)、妊娠高血压(aOR 1.47, 95% CI 1.31-1.64)、PEC (aOR 1.29, 95% CI 1.14-1.45)和重叠型 PEC (aOR 1.29, 95% CI 1.04-1.59)。所有妊娠和单胎妊娠之间的比值比均具有可比性。
对于多胎妊娠的女性，PCOS只增加了GDM发生的风险 (aOR 2.33, 95% CI 1.92-2.83, P< 0.001)。然而，发生妊娠相关HTN的风险呈上升趋势(aOR 1.92, 95% CI 0.99-1.42, P 0.058)。
四、PCOS发病率
在本次的研究人群中，妊娠后活产的孕妇PCOS患病率为163.6/10万。这一患病率低于此前公布的普通人群中8-10%PCOS患病率。研究者认为这两个人群之间患病率差异的原因可能是多因素的，最主要的原因是患有PCOS的女性中有很大一部分很难实现或维持妊娠。其次，本次研究组在医疗保险覆盖范围方面的显著差异，对照组的医疗补助比例为46%，而PCOS组为16%，基于所接受的医疗护理类型的诊断不足也可能是本研究人群中PCOS发病率较低的原因。
尽管PCOS在本研究人群中的患病率较低，但研究者确实观察到该疾病的患病率显著增加，从2004年的49.1/10万增加到2014年的366.04/10万(图1)。患病率急剧增加可能也有多种因素。首先，随着《鹿特丹PCOS客观诊断标准》的发表，预计临床医生会观察到更多的PCOS病例，从而在诊断组中增加更多的排卵受试者。第二，肥胖与PCOS之间存在复杂的代谢关系，考虑到美国肥胖率的快速增长，PCOS患病率的增加也反映了这一趋势，这一点也不奇怪。最后，随着PCOS女性诱导排卵和IVF治疗技术的进步，更多的女性能够妊娠。
五、GDM与肥胖
本研究数据表明，PCOS女性GDM发生的风险增加了2倍多(aOR 2.19, 95% CI 2.02-2.37，这与肥胖(和所有其他混杂因素)无关。研究者认为这种增加的风险与目前的文献大体一致。目前，大多数研究和荟萃分析表明，PCOS人群中的GDM发生的风险增加了2.5-4倍，且其归因风险是否仅来自于PCOS，或是否与肥胖相关存在很大的不确定性。尽管研究者在PCOS存在的情况下对GDM发生率的OR值进行了调整，但还是比之前发表的发生率略低，但考虑到研究者在如此庞大的人群中控制肥胖的能力，这很可能是对风险的准确反映。
六、妊娠高血压疾病
PEC、子痫和叠加在慢性HTN上的PEC。综合来看，这些疾病使多达10%的妊娠复杂化，并且在多项研究和荟萃分析中发现，PCOS女性中比例过高。本研究结果表明，PCOS女性所有HDP的风险均有所增加，尽管没有其他研究报道的那样显著(妊娠相关HTN aOR 1.38, GHTN aOR 1.47, PEC aOR 1.29和叠加的PEC aOR 1.29)。值得注意的是，在本研究中，叠加型PEC的原始OR值显著高于之前发表的任何PCOS女性与非PCOS女性(aOR 5.31)。在本研究中，与非PCOS女性相比，PCOS女性叠加型PEC的原始OR值明显更高，甚至高于以前发表的任何相关研究(aOR 5.31)。PCOS和HDP之间的潜在关系仍然不明确，但认为与类似的病理生理过程有关，这些病理生理过程使PCOS女性更易患代谢综合征，如中枢性肥胖和IR增加。
早期评估PCOS女性HDP风险的荟萃分析显示，HDP和PEC的风险增加3- 4倍。然而，这些相同的研究还发现，患HDP的女性更有可能患上GDM，一旦她们控制了GDM的发展，单纯由PCOS引起HDP的风险就不再显著。迄今为止，最大和最新的荟萃分析报告显示，PCOS女性患HDP的风险增加， GHTN的OR值为2.58，PEC 的OR值为1.87。一些关于HDP的研究（随后被纳入最近的荟萃分析）依赖于自我报告的健康问卷，以获得关于既往HTN或在怀孕期间诊断HTN的信息。在这些病例中，参与者可能对其HTN病的发病存在回忆偏倚，或者甚至在怀孕前有未诊断的HTN，只有在他们接受产前护理时才被诊断。
这种可能性解释了为什么先前记录的HDP的风险大大高于本研究结果。最后，考虑到研究者对PCOS女性叠加型PEC的原始OR值，表明如果这些女性已经患有慢性HTN，那么与非PCOS女性相比，她们患PEC的风险增加了5倍以上。虽然可能有其他混杂因素在起作用，但既往患有HTN的女性可能与PCOS相关，这可能意味着PCOS和非妊娠相关的HTN之间潜在的病理生理学关系也是 PCOS女性患HDP的基础。
七、多胎妊娠
MG是妊娠不良结局的最高风险之一。因此，不管是否患有PCOS或其他既往代谢疾病，妊娠时有一个以上胎儿的女性患GDM和HDP的风险更大。以往评估PCOS妊娠相关风险的研究通常未能充分控制MG对不良结局的影响。本研究数据显示，在PCOS女性中，MG的发生率高出4倍(5.9% vs1.5%，表三)，在PCOS合并MG女性中，IVF的使用率高出近6倍(12.3% vs 2.3%，表二)，这支持了以前文献中发表的观点。文献中普遍接受的观点是，PCOS女性的MG发病率较高，是由于她们越来越多地接受不孕治疗和IVF。
本研究将结果分为单胎组和多胎组，很明显，多胎组的所有代谢疾病患病率都高于单胎组(表二)。这些结果支持了先前的发现，即MG是妊娠相关并发症的危险因素。然而，尽管MG可能比PCOS(单独或联合PCOS)带来更多风险，但它并没有完全改善PCOS的独立风险。本研究数据支持这一论断，因为对所有妊娠的不良代谢妊娠结局调整后ORs的增加在单胎妊娠组仍然具有统计学意义(表三)。许多已发表的研究无法控制MG对PCOS相关妊娠风险的混杂影响，表明任何增加的风险都可能是MG造成的。鉴于本研究组的MG患病率仅为1.5% (n =137 303)，需要足够大的人群才能在较小的研究组中实现统计学上的显著差异，这可能也解释了为什么以前较小的研究和荟萃分析不能分析出单胎和MG之间的这些差异。
在MG组中，PCOS仍然是GDM具有统计学意义的危险因素。本研究的数据显示，同时患有PCOS和MG的女性患GDM的风险是患有MG而无PCOS女性的2.3倍。这一发现表明，即使存在其他可能更强的独立危险因素，PCOS仍是GDM临床上重要的独立危险因素。然而，HDP的情况并非如此。本研究数据显示，在 MG女性中发生妊娠相关HTN的风险增加了近2倍，而发生GHTN 或PEC的风险没有差异。因此，PCOS对HDP发展的影响有可能被MG的风险所掩盖。或者，PCOS仍可能是MG妊娠中HDP的独立危险因素，但考虑到MG组的女性数量明显较少（137 303 vs. 8 959 485），本研究研究可能没有足够的能力来检测统计学上的显著差异。
结论
本研究是迄今为止最大规模的研究，该研究将PCOS作为最重要的妊娠相关代谢性并发症（GDM、妊娠相关HTN、GHTN和PEC）发生的独立危险因素进行评估。在为期11年的研究中，PCOS在妊娠女性中的患病率增加了7倍多。与非PCOS女性相比，PCOS女性的肥胖率、既往HTN病、孕前糖尿病和甲状腺疾病的患病率更高。在控制了已知会增加不良妊娠结局风险的密切相关疾病后，包括既往代谢性疾病、肥胖、IVF和MG，本研究结果证实单独PCOS会增加妊娠的风险。患PCOS的女性患GDM的风险是正常女性的2倍，患GHTN的风险增加了50%，患PEC的风险增加了30%。PCOS的这些风险都比之前文献报道的要低。然而，研究者确信，在之前的研究中没有得到充分控制的所有混杂因素已经在本研究的数据中得到了解释。虽然这项研究的结果表明，PCOS本身确实是GDM和HTP的一个独立风险因素，但重要的是要考虑到PCOS女性经常遇到的其他代谢疾病共存的风险，显然这些风险是累加性的，使PCOS女性在怀孕期间出现不良并发症的风险显著增加。本研究的局限性在于，这是利用行政数据库进行的回顾性分析，该数据库依赖于个人编码数据的准确性和一致性。
参考文献：Ginevra Mills, Ahmad Badeghiesh, etal.Polycystic ovary syndrome as an independent risk factor for gestational diabetes and hypertensive disorders of pregnancy: a population-based study on 9.1 million pregnancies, Human Reproduction, deaa099, https://doi.org/10.1093/humrep/deaa099
